Der US-Marshal Edward „Teddy“ Daniels untersucht im Jahr 1954 mit seinem Partner Chuck Aule das Verschwinden der Patientin Rachel Solando aus dem auf der Insel Shutter Island vor der Küste von Massachusetts untergebrachten Ashcliffe Hospital für psychisch gestörte Schwerverbrecher.

Während ein Hurrikan heraufzieht, der eine Rückkehr auf das Festland zunächst unmöglich macht, verfestigt sich bei Daniels der Verdacht, dass auf der Insel geheime Experimente an Patienten durchgeführt werden. Er wird von Albträumen und Halluzinationen geplagt, die sich vor allem um seine verstorbene Ehefrau und Erinnerungen an seine Zeit als US-Soldat im Zweiten Weltkrieg drehen, in dem er an der Befreiung des KZ Dachau beteiligt war. Darüber hinaus verschlimmern sich seine körperlichen Beschwerden, vor allem heftige Kopfschmerzen, Übelkeit und Benommenheit. Von diesen psychischen und körperlichen Beschwerden geplagt, und aufgrund seiner scheinbar auf eine Verschwörung hindeutenden Ermittlungen wird er zunehmend paranoider. Die Nachforschungen deuten außerdem darauf hin, dass es neben den 66 offiziell registrierten Patienten noch einen weiteren Patienten gibt, der dort inkognito behandelt wird. Mit der Kooperation der Klinikleitung bei den Ermittlungen unzufrieden, offenbart Daniels seinem Polizeipartner, dass er sich aus zwei persönlichen Gründen bei seinem Arbeitgeber schon im Vorfeld selbst für den Fall gemeldet habe: Erstens habe er von seinem früheren Studienkollegen George Noyce erfahren, dass an ihm auf Shutter Island verheerende Menschenversuche mit Psychopharmaka und Gehirnoperationen, vor allem Lobotomien durchgeführt worden seien, andererseits soll Andrew Laeddis, der Hausmeister von Daniels früherem Wohnhaus, Patient in der Klinik sein. Laeddis soll den Brand gelegt haben, bei dem Daniels Frau starb. Daniels wollte also von vornherein einerseits geheime Machenschaften der Klinik aufdecken, andererseits den Mörder seiner Frau stellen. Er vermutet, dass Laeddis Patient Nr. 67 ist.

Die entflohene Patientin taucht zwar wieder auf und der Auftrag ist damit eigentlich erledigt, Daniels hat aber bereits viele weitere Indizien für eine Verschwörung gesammelt und ermittelt zunächst mit Aule, dann im Alleingang weiter, da er nach einem Gespräch mit dem tatsächlich in der Klinik einsitzenden Patienten George Noyce auch Aule misstraut.

Schließlich findet er eine andere Frau, scheinbar die wirkliche Rachel Solando, die sich in einer Höhle versteckt hält. Sie erzählt ihm, dass sie früher Ärztin in der Klinik war und zur Patientin gemacht wurde, nachdem sie Fragen zum wirklichen Charakter der Klinik gestellt hatte. Dort würden die inhaftierten Patienten zu Menschenversuchen benutzt und man arbeite daran, sie mittels Gehirnwäschen, Psychopharmaka und schließlich Gehirnchirurgie zu nervenlosen, hemmungslos tötungsbereiten Wesen, sie nennt sie menschliche Monster, ohne Erinnerung zu machen, die man unter anderem als Agenten im Kalten Krieg einsetzen könne. Daniels hat seiner Meinung nach das Rätsel um Shutter Island gelüftet und meint, seinen inzwischen verschwundenen Polizeipartner retten zu müssen. Er schlägt einen Wachmann nieder und dringt mit dessen Gewehr in den Leuchtturm ein, von dem er vermutet, dass dort die Menschenversuche durchgeführt werden.