Harden wurde in La Jolla geboren. Sie entstammt einer kinderreichen Familie. Sie studierte Theaterwissenschaften an der University of Texas at Austin und an der New York University (Tisch School of the Arts). Im Jahr 1993 spielte sie im Theaterstück Angels in America.
Seit ihrem Auftritt in Ethans und Joel Coens Mafia-Film Miller’s Crossing 1990 drehte sie bis zu ihrem Durchbruch zehn Jahre später mit Space Cowboys und Pollock neben Kino- auch Fernsehfilme. 2001 erhielt sie einen Oscar für Pollock, 2003 eine Oscar-Nominierung für Mystic River. Sie erhielt außerdem den Tony Award 2009 als beste Hauptdarstellerin in dem Theaterstück Der Gott des Gemetzels.
Harden war von 1996 bis 2012 mit dem Requisiteur Thaddaeus Scheel verheiratet und hat drei Kinder.
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