Heigl wurde einem größeren Publikum durch die Rolle der Isobel Catherine „Izzie“ Stevens in der Fernsehserie Grey’s Anatomy bekannt, die sie von 2005 bis 2010 spielte. Sie wurde für diese Rolle bei der Emmy-Verleihung 2007 als beste Nebendarstellerin in einer Drama-Serie ausgezeichnet, zudem in den Jahren 2007 und 2008 für einen Golden Globenominiert. Im Frühjahr und Sommer 2009 wurde über ihren möglichen Ausstieg nach Staffel 5 spekuliert. Im März 2010 wurde Heigls Ausstieg offiziell bekannt gegeben. Sie verließ die Serie in der 12. Episode der 6. Staffel ("Die Entweder-Oder-Falle"), die am 21. Januar 2010 auf dem US-Sender ABC ausgestrahlt wurde.
Neben ihrer Fernsehpräsenz konnte Heigl 2007 auch ihre Kinokarriere mit der Komödie Beim ersten Mal wieder vorantreiben. Der Film war weltweit bei Kritikern und Publikum ein Erfolg. In den folgenden Jahren feierte sie auch mit den Hauptrollen in dem Liebesfilm 27 Dresses (2008) und der Komödie Die Nackte Wahrheit (2009) Erfolge. 2010 war sie nebenAshton Kutcher in der Action-KomödieKiss & Kill (2010) zu sehen, die im Kino aber ein Flop war. Im selben Jahr spielte sie die Hauptrolle in dem Film So spielt das Leben (2010).
Heigl verdiente laut „Vanity Fair“ allein an zwei Kinofilmen im Jahr 2009 24 Mio. Dollar und gehört damit zu den bestbezahlten weiblichen Hollywoodstars.
Heigl ist seit dem 23. Dezember 2007 mit dem Sänger Josh Kelley verheiratet. Im September 2009 adoptierte das Paar ein Mädchen aus Korea.
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